Η σειρά διαδραματίζεται στη Νέα Τάουνσβιλ (Τόκιο Σίτι στην αρχική ιαπωνική έκδοση). Για να σταματήσει μια οικολογική καταστροφή, ο γιος του Καθηγητή Ουτόνιουμ, Κεν Κιτσάουα Ουτόνιουμ, χρησιμοποιεί τη Χημική ουσία Z, μια νέα μορφή της αρχικής ουσίας του Καθηγητή, της Χημικής ουσίας X, για να καταστρέψει έναν γιγάντιο παγετώνα. Ωστόσο, η πρόσκρουση της Χημικής ουσίας Z προκαλεί την εμφάνιση πολλών μαύρων και λευκών ακτίνων φωτός στον ουρανό πάνω από τη Νέα Τάουνσβιλ. Τρία συνηθισμένα κορίτσια, η Μομόκο, η Μιγιάκο και η Καόρου, παρασύρονται από λευκά φώτα και γίνονται η Hyper Blossom, η Rolling Bubbles και η Powered Buttercup, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα πολυάριθμα μαύρα φώτα προκαλούν σε άλλους να στραφούν στην πλευρά του κακού, έτσι οι Powerpuff Girls Z πρέπει να χρησιμοποιήσουν τις υπερδυνάμεις τους για να προστατεύσουν τη Νέα Τάουνσβιλ από κακούς όπως ο Mojo Jojo, ο Him, ο Fuzzy Lumpkins μεταξύ άλλων κακών.